国家药监局药审中心关于发布《帕妥珠单抗注射液生物类似药临床试验指导原则》的通告
（年第28号）
为鼓励生物类似药研发，进一步规范和指导帕妥珠单抗生物类似药的临床试验设计和终点选择，提供可参考的技术规范，在国家药品监督管理局的部署下，药审中心组织制定了《帕妥珠单抗注射液生物类似药临床试验指导原则》（见附件）。根据《国家药监局综合司关于印发药品技术指导原则发布程序的通知》（药监综药管〔〕9号）要求，经国家药品监督管理局审查同意，现予发布，自发布之日起施行。
特此通告。
国家药品监督管理局药品审评中心
年4月21日
目录
一、概述.
二、帕妥珠单抗生物类似药临床试验路径
三、帕妥珠单抗生物类似药临床试验设计要点
（一）药代动力学比对研究
（二）临床有效性比对研究
（三）安全性和免疫原性研究
四、小结
五、参考文献
一、概述
帕妥珠单抗（Pertuzumab）是由RochePharma(Schweiz)Ltd.公司原研的一种重组人源化单克隆抗体，含人IgG1亚型框架，靶向人表皮生长因子受体2蛋白（humanepidermalgrowthfactorreceptor-2，HER-2）的细胞外二聚化结构域（子域II），从而阻断HER2与HER2之间以及HER2与其他HER家族成员之间的配体之间的二聚化作用，阻断细胞周期并诱导凋亡。帕妥珠单抗还可介导抗体依赖细胞介导的细胞*作用[1]。
帕妥珠单抗（Perjeta，帕捷特）最早于年6月8日获得美国FDA批准上市，年12月进口中国，目前获批的适应症为：（1）早期乳腺癌：用于HER2阳性、局部晚期、炎性或早期乳腺癌患者（直径＞2cm或淋巴结阳性）的新辅助治疗，作为早期乳腺癌整体治疗方案的一部分；用于具有高复发风险HER2阳性早期乳腺癌患者的辅助治疗；（2）转移性乳腺癌：帕妥珠单抗与曲妥珠单抗和多西他赛联合，用于HER2阳性、转移性或不可切除的局部复发性乳腺癌患者，针对转移性疾病，患者既往未接受抗HER2治疗或者化疗。批准上市规格为mg/14mL/瓶。用法用量为：推荐起始剂量为mg，此后每3周给药一次，给药剂量为mg。如果两次连续输注间隔大于等于6周，应重新给予mg负荷剂量的帕妥珠单抗，静脉输注60分钟，此后每3周一次给予维持剂量mg，30~60分钟静脉输注。
本品在欧盟的专利将于年5月到期，美国专利将于年6月到期[2]。目前已有多家国内外制药企业加入其生物类似药的研发中，尚无生物类似药上市。为了进一步明确技术审评标准，提高企业研发效率，本文在原国家食品药品监督管理总局已发布的《生物类似药研发与评价技术指导原则（试行）》（后简写为《指导原则》）[3]基础上，结合该品种的特点，对帕妥珠单抗生物类似药的临床研究策略和方案设计要点进行探讨，以期为帕妥珠单抗生物类似药的研发相关人员提供参考。
本指导原则仅代表药品监管部门当前的观点和认知。随着科学研究的进展，本指导原则中的相关内容将不断完善与更新。应用本指导原则时，请同时参考药物临床试验质量管理规范（GCP）、国际人用药品注册技术协调会（ICH）和其他国内外已发布的相关指导原则。
二、帕妥珠单抗生物类似药临床试验路径
生物类似药研发总体思路是以比对试验证明其与参照药的相似性为基础，支持其安全、有效和质量可控。采用逐步递进的顺序，分阶段开展药学、非临床、临床比对试验。根据前期比对试验结果设计后续比对试验研究的内容。
基于前期药学和药理*理比对试验结果，开展帕妥珠单抗生物类似药的临床研发，药学和药理*理试验证明候选药与参照药相似，申请人继续按照生物类似药的路径开展药代动力学比对试验和临床安全有效性比对试验。
对于国外已上市的帕捷特生物类似药，如申请在国内上市，可开展一项桥接性的临床有效性比对研究。
三、帕妥珠单抗生物类似药临床试验设计要点
临床比对研究通常从药代动力学（pharmacokinetics，PK）和/或药效学比对试验研究开始，根据其相似性评价结果再考虑后续开展临床有效性比对试验。研究设计应当以证明候选药与参照药的相似性为目的，进行科学合理的研究设计。当前帕妥珠单抗生物类似药的临床研发多为一项药代动力学比对研究和一项临床安全有效性比对研究。临床试验用参照药应符合《关于生物类似药临床研究用原研参照药进口有关事宜的公告》（年第44号）[4]。
（一）药代动力学比对研究
试验设计：帕妥珠单抗半衰期较长，具有免疫原性，建议采用单次给药的随机、双盲、平行对照的试验设计。建议在完成单次给药PK比对研究判定相似性后，在开展临床有效性比对研究期间，同时考察两制剂多次给药的PK特征。
研究人群：健康受试者是评价候选药与参照药药代动力学差异的敏感人群。帕妥珠单抗单次给药PK比对研究仅选择健康成年男性志愿者是可行的，应保障受试者安全。
剂量及给药途径：原则上，不要求对每种治疗剂量均进行PK比对研究，应选择能检测出候选药与参照药的PK差异的最敏感剂量开展研究。帕妥珠单抗生物类似药单次给药PK比对研究中最常选取的给药剂量为mg。给药途径选择静脉给药，输注时间30~60min。静脉给药时应注意控制输注速度，保持尽可能一致的输注速度和输注时间，将有利于敏感评价候选药与参照药的PK差异。
采样点设计：PK采样点设计以能够准确反映试验药和参照药整体PK特征为原则。建议采集到给药后足够长时间的样品，应包括末端消除相。通常AUC0-t/AUC0-∞比值≥80%是可以接受的，如果AUC0-t/AUC0-∞比值≤80%的受试者比例20%，则需充分评估试验结论的可靠性。
终点指标与界值：建议提供全面的PK参数，包括但不限于AUC0-t、AUC0-∞、AUC0-t/AUC0-∞比值、Cmax、tmax、表观分布容积、清除率和消除半衰期等。PK比对研究主要终点指标的选择是等效性评价的关键要素。建议AUC0-∞作为主要终点指标[5-8]，等效性界值预设为80%~%。Cmax、tmax、表观分布容积、清除率和消除半衰期作为次要终点指标进行比较分析，如以率比及置信区间或假设检验结果的方式描述比较结果。
样本量：样本量根据设定的等效性界值（80%-%）、置信区间（90%）和把握度（通常80%以上）等参数计算，同时应结合参照药既往信息考虑药代动力学参数变异情况综合考虑。
（二）临床有效性比对研究
试验设计：临床有效性比对研究的目的是证明与参照药临床疗效的相似性，因此，应选择最易检测出药物疗效差异的最敏感患者人群和临床终点，同时控制与患者和疾病相关的因素至最小化。研究应遵循以参照药为对照，采用随机、双盲、平行对照设计，推荐等效性设计。
研究人群：应基于参照药已获得临床试验数据和获批适应症选择最敏感的均质患者人群（疾病严重程度和既往治疗线数不同的患者，预期对研究药物产生的应答也不同，增加研究结果的变异度）。
目前帕妥珠单抗在我国已获批3个适应症：HER2阳性早期乳腺癌的新辅助治疗、辅助治疗及晚期乳腺癌一线治疗。相较于晚期转移/复发性乳腺癌，早期乳腺癌接受新辅助治疗的人群疾病背景较单纯，既往未接受过治疗，均质性更高，是开展临床有效性比对研究的更敏感人群。
给药方案/剂量：原研产品的给药方案为起始剂量mg，静脉输注60min，此后每3周给药一次，给药剂量为mg，输注时间30-60min。临床有效性比对研究中应选择与参照药国内获批的给药剂量一致。
研究终点：主要研究终点的选择应基于能敏感甄别出候选药与参照药的临床疗效差异，而肿瘤新药临床研究中常用的疗效终点无进展生存期（progressionfreesurvival,PFS）和总生存期（overallsurvival,OS）并不是最敏感的指标。EMA推荐选择可直接反映药物作用活性的临床终点如客观缓解率（objectiveresponserate，ORR）或病理完全缓解率（
